A falta de harmonização na nomenclatura de polimorfos

O polimorfismo vem sendo investigado com mais ênfase nas últimas décadas. Entretanto, o seu estudo tem sido dificultado pela falta de harmonização na nomenclatura de polimorfos.

Diversos textos expandem o conceito de polimorfismo e aceitam como polimorfos diversos estados sólidos de uma substância, inclusive os sólidos amorfos. Apesar desta abordagem não estar em consonância com a definição formal de polimorfismo, ela é aceita pelo setor farmacêutico. Além desta divergência conceitual, também não é raro encontrar na literatura o mesmo estado sólido de uma substância sendo identificado por dois ou mais nomes distintos.

Do ponto de vista científico, os polimorfos sempre deveriam ser identificados a partir dos seus dados cristalográficos. Mas a velocidade requerida nos trabalhos de P&D muitas vezes impossibilitam esta abordagem. Aliado a esta dinâmica, a expansão da definição formal de polimorfismo pelo setor farmacêutico dificulta ainda mais a harmonização do tema em questão.

Por isso, os profissionais que se dedicam ao estudo do polimorfismo sempre devem avaliar de forma crítica toda a literatura disponível. Apenas desta forma, será possível minimizar identificações erradas dos sólidos estudados e conclusões equivocadas a respeito de suas características.

Para facilitar a disseminação dessa informação na comunidade técnico-científica brasileira e tentar minimizar os efeitos do problema em questão, apresentou-se no Simpósio Latino Americano de Polimorfismo e Cristalização em Fármacos e Medicamentos (LAPOLC 2007) o trabalho "A falta de harmonização na nomenclatura de polimorfos: uma dificuldade para o setor farmacêutico" (Altivo Pitaluga Jr e Rafael Cardoso Seiceira).

Nevirapina: características farmacológicas

Fonte: Bula do Profissional de Saúde do Princípio Ativo Nevirapina (data da última atualização: 12/02/2007). Disponível em http://bulario.bvs.br/. Acesso em 03 de setembro de 2007.


Modo de ação
O princípio ativo nevirapina é um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (INNTR) do vírus HIV-1. A nevirapina liga-se diretamente à transcriptase reversa e bloqueia as atividades da DNA-polimerase RNA e DNA-dependente, causando a ruptura do sítio catalítico da enzima. A atividade inibitória da nevirapina não é competitiva em relação ao molde ou aos nucleosídeos trifosfatos. A transcriptase reversa do vírus HIV-2 e as DNA-polimerases eucarióticas (como as DNA-polimerases humanas alfa, beta, gama, ou delta) não são inibidas pela nevirapina.

Susceptibilidade do HIV in vitro
A atividade antiviral da nevirapina in vitro foi determinada em células sanguíneas mononucleares periféricas, em macrófagos derivados de monócitos e em cepas de células linfoblastóides. As CI50 (concentrações inibitórias de 50%) variaram de 10 a 100 nM contra cepas laboratoriais de HIV-1 e em isolados clínicos frescos.

Em cultura de células, a nevirapina demonstrou atividade aditiva à sinergística contra o vírus HIV-1 em associação com zidovudina (ZDV), didanosina (ddI), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), saquinavir e indinavir.

Resistência
Testes in vitro demonstraram o crescimento de cepas de HIV com susceptibilidade reduzida (100 a 250 vezes) à nevirapina. Análises genotípicas demonstraram mutações no gene HIV-1 RT Y181C e/ou V106A, dependendo da cepa de vírus e da linhagem celular utilizadas. Em testes in vitro, o tempo de aparecimento de resistência à nevirapina não se alterou quando se administrou a nevirapina em associação com vários outros INNTRs.

Alterações genotípicas e fenotípicas em cepas isoladas de HIV-1 de pacientes tratados com nevirapina (n=24) ou nevirapina + ZDV (n=14) foram avaliadas em estudos de fase I/II por períodos de 1 até mais de 12 semanas. Após uma semana de monoterapia de nevirapina, as cepas isoladas de 3/3 dos pacientes apresentaram diminuição da susceptibilidade à nevirapina in vitro. Detectaram-se em alguns pacientes uma ou mais mutações na transcriptase reversa nas posições dos aminoácidos 103, 106, 108, 181, 188 e 190 em menos de 2 semanas após o início do tratamento. Na 8ª semana de monoterapia com nevirapina, 100% dos pacientes testados (n=24) apresentaram cepas com a susceptibilidade in vitro à nevirapina diminuída em mais de 100 vezes, em comparação com as cepas iniciais, e apresentaram uma ou mais mutações na transcriptase reversa associadas à resistência à nevirapina. 19 de 24 pacientes (80%) apresentaram isolados com mutação na posição 181 independentemente da dose.

A análise genotípica de isolados de pacientes virgens em terapia anti-retroviral com rebote virológico (n=71) recebendo nevirapina uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46), em combinação com lamivudina e estavudina (estudo 2NN) por 48 semanas, demonstrou que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente, continham uma ou mais das seguintes mutações associadas à resistência INNTR: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L [Jelaska A; Scherer J; Hall D; Flaharty KK; HIV-1 genotypic resistance in subjects treated with nevirapine and efavirenz in combination with stavudine and lamivudine_The 2NN study. December 16, 2003].

Resistência em Prevenção de Transmissão Materno-Infantil de HIV
Detectaram-se mutações relacionadas à resistência à nevirapina em 6-8 semanas administrando-se doses únicas em 21 das 111 (19%) mulheres testadas. K103N foi a mutação de resistência à nevirapina mais freqüentemente observada (57%) nessas mulheres, seguida pela combinação de K103N e Y181C (19%).

Não se detectaram mutações de resistência à nevirapina em nenhuma das mulheres (n=11) nas quais se detectaram mutações na 6ª a 8ª semanas, e que foram submetidas a novos testes no período de 12 a 24 meses após o parto.

Observou-se resistência à nevirapina em 11 dos 24 (46%) recém-nascidos infectados, sendo que a mutação Y181C foi a mais comumente detectada. Não se detectaram mutações de resistência à nevirapina em nenhum dos recém-nascidos (n=7) em que se detectaram mutações no período de 6 a 8 semanas, e que foram submetidas a novos testes com 12 meses de idade. A significância clínica desses dados e seus impactos no tratamento subseqüente com INNTR não são conhecidos.

Resistência cruzada
Observou-se in vitro um rápido aparecimento de cepas de HIV com resistência cruzada aos inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTRs). Os dados sobre a resistência cruzada entre a nevirapina (INNTR) e os inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa são muito limitados. Em quatro pacientes, os isolados resistentes ao ZDV testados in vitro mantiveram a susceptibilidade à nevirapina e em seis pacientes os isolados resistentes à nevirapina foram susceptíveis ao ZDV e ao ddI. A resistência cruzada entre a nevirapina e os inibidores da protease do vírus HIV é improvável porque as enzimas-alvo envolvidas são diferentes.

A resistência cruzada entre os INNTRs atualmente comercializados é ampla. Alguns dados de resistência genotípica indicam que na maioria dos pacientes que não respondem aos INNTRs, as linhagens virais expressam resistência cruzada aos outros INNTRs. Os dados disponíveis atualmente não sustentam o uso seqüencial de INNTRs.

A nevirapina não deve ser usada como um agente único para tratar o HIV ou adicionada como um agente único a um regime ineficaz. Como ocorre com todos os outros inibidores não-nucleosídeos de transcriptase reversa, vírus resistentes desenvolvem-se rapidamente quando a nevirapina é administrada como monoterapia. A escolha dos novos agentes anti-retrovirais a serem usados concomitantemente à nevirapina deve levar em consideração o potencial para resistência cruzada. Na descontinuação de um regime anti-retroviral contendo nevirapina, deve-se considerar a longa meia-vida da nevirapina; se anti-retrovirais com meias-vidas menores que a da nevirapina forem descontinuados simultaneamente, as baixas concentrações plasmáticas da nevirapina podem persistir por uma semana ou mais e posteriormente pode ocorrer resistência do vírus.

Farmacocinética em pacientes adultos
A nevirapina é rapidamente absorvida (>90%) após administração oral em voluntários sadios e em adultos infectados com HIV-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após administração de uma dose única de um comprimido de 50 mg foi de 93 mais ou menos 9% (média mais ou menos desvio padrão) e 91 mais ou menos 8% após administração de uma solução oral. Os picos de concentração plasmática de nevirapina, de 2 mais ou menos 0,4 mcg/ml (7,5 mcM) foram atingidos 4 horas após a administração de uma dose única de 200 mg. Após múltiplas doses, o pico de concentração de nevirapina parece aumentar de forma linear na faixa de dosagem situada entre 200 e 400 mg/dia. O estado de equilíbrio com concentrações de nevirapina de 4,5 mais ou menos 1,9 mcg/ml (17 mais ou menos 7 mcM), (n=242) foi atingido com 400 mg/dia.

A absorção de nevirapina não é afetada por alimentos, antiácidos ou medicamentos com tampão alcalino em suas formulações (ex.: didanosina).

A nevirapina é altamente lipofílica e é essencialmente não-ionizável em pH fisiológico. Após administração intravenosa em adultos saudáveis, o volume de distribuição aparente (Vdss) de nevirapina foi de 1,21 mais ou menos 0,09 l/kg, sugerindo que a nevirapina se distribui amplamente em humanos.

A nevirapina atravessa a placenta rapidamente e é encontrada no leite materno. Na faixa de concentração plasmática de 1a 10 mcg/ml de nevirapina, cerca de 60% liga-se às proteínas plasmáticas. As concentrações de nevirapina no líquido cérebro-espinhal humano (n=6) foram de 45% (mais ou menos 5%) das concentrações plasmáticas. Esta proporção é aproximadamente igual à fração não-ligada às proteínas plasmáticas.

Estudos in vivo em humanos e in vitro com microssomos de fígado humano demonstraram que a nevirapina é extensamente biotransformada em vários metabólitos hidroxilados por meio de metabolismo oxidativo via citocromo P450. Estudos in vitro com microssomos de fígado humano sugerem que o metabolismo oxidativo da nevirapina seja mediado primariamente pelas isoenzimas da família CYP3A do citocromo P450, embora outras isoenzimas também possam ter uma função secundária. Num estudo de equilíbrio de massa/excreção, oito homens saudáveis tiveram suas concentrações séricas dosadas no estado de equilíbrio após administração de duas doses diárias de 200 mg de nevirapina seguidas pela administração de uma dose única de 50 mg de nevirapina marcada com 14C. Aproximadamente 91,4 mais ou menos 10,5% da dose marcada foi recuperada, sendo 81,3 mais ou menos 11,1% com a urina, representando a via de excreção primária, e 10,1 mais ou menos 1,5% com as fezes. Mais de 80% da radioatividade na urina foi detectada em conjugados de metabólitos hidroxilados de glucuronida.

Portanto, o metabolismo via citocromo P450, a conjugação com glucuronida e a excreção urinária de metabólitos glucuronidados representam a via primária de biotransformação e eliminação da nevirapina em humanos. Somente uma pequena fração (<5%) da radioatividade na urina (representando <3% da dose total) foi detectada no composto não-metabolizado; portanto, a excreção renal contribui muito pouco na eliminação do composto não-metabolizado.

Demonstrou-se que a nevirapina é um indutor das enzimas metabólicas hepáticas do citocromo P450. A farmacocinética de auto-indução foi caracterizada por um aumento aproximado de 1,5 a 2 vezes no clearence aparente de nevirapina oral, comparando-se a administração de uma dose única com a administração de 200 a 400 mg/dia por duas a quatro semanas.

A auto-indução também promove uma diminuição correspondente na fase terminal da meia-vida plasmática da nevirapina , de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25 a 30 horas após a administração de doses múltiplas de 200 a 400 mg/dia.

Embora nas mulheres se tenha verificado um leve aumento de peso e do volume de distribuição da nevirapina , não se verificaram diferenças significativas nas concentrações plasmáticas de nevirapina relacionadas ao sexo tanto após administração de dose única como após doses múltiplas. Com a idade (faixa de 18 a 68 anos) ou a raça, a farmacocinética da nevirapina em adultos infectados por HIV-1 aparentemente não se altera. Esta informação é baseada na avaliação dos dados acumulados a partir de vários estudos clínicos.

Disfunção renal: a farmacocinética de uma dose única de nevirapina foi avaliada em 23 indivíduos portadores de disfunção renal leve (50 ml/min ≤ clearence de creatinina ‹ 80 ml/min) ou moderada (30 ml/min ≤ clearence de creatinina ‹ 50 ml/min) ou grave (clearence de creatinina ‹ 30 ml/min) ou deficiência renal ou doença renal terminal que requeiram hemodiálise e em 8 indivíduos portadores de função renal normal (clearence de creatinina › 80 ml/min). A deficiência renal (leve, moderada e grave) não promoveu nenhuma alteração significativa na farmacocinética da nevirapina. Entretanto, indivíduos portadores de doença renal terminal que precisam de hemodiálise apresentaram uma redução de 43,5% na AUC de nevirapina durante o período de exposição de uma semana. Houve também um acúmulo de hidroximetabólitos de nevirapina no plasma. Esses resultados sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg de nevirapina após cada hemodiálise compensaria os efeitos da hemodiálise no clearence de nevirapina. Por outro lado, pacientes com clearence de creatinina ≥20 ml/min não necessitam de ajustes na dose de nevirapina.

Disfunção hepática: Comparou-se a farmacocinética de uma dose única de nevirapina entre 10 indivíduos portadores de disfunção hepática e 8 indivíduos com função hepática normal. Os resultados sugerem que os pacientes portadores de disfunção hepática leve a moderada, definidas pela pontuação de classificação Child-Pugh ≤7, não necessitam de ajuste de dose de nevirapina. Entretanto, a farmacocinética da nevirapina em um indivíduo portador de ascite moderada a grave, com pontuação Child-Pugh = 8, sugere que pacientes com piora da função hepática podem correr o risco de acumular nevirapina na circulação sistêmica.

Farmacocinética em pacientes pediátricos
A farmacocinética da nevirapina foi investigada em dois estudos abertos com crianças infectadas por HIV-1. Num dos dois estudos, nove crianças infectadas pelo HIV, com idades de 9 meses a 14 anos, receberam doses únicas de nevirapina suspensão (7,5 mg, 30 mg ou 120 mg por m2, n=3 por dose) após uma noite de jejum. A AUC da nevirapina e os picos de concentrações plasmáticas apresentaram aumentos proporcionais à dose.

Após absorção, as médias das concentrações plasmáticas de nevirapina apresentaram declínio logarítmico em função do tempo. A fase terminal da meia-vida de nevirapina após dose única foi de 30,6 mais ou menos 10,2 horas.

Num segundo estudo de doses múltiplas, administrou-se nevirapina suspensão ou comprimidos (240 a 400 mg/m2/dia) como monoterapia ou em associação com ZDV ou ZDV + ddI a 37 pacientes pediátricos infectados por HIV-1 com as seguintes características demográficas: sexo masculino (54%), grupos raciais em minoria (73%), idade média de 11 meses (faixa situada entre 2 meses a 15 anos). Esses pacientes receberam 120 mg/m2/dia de nevirapina por aproximadamente 4 semanas, seguidos por 120 mg/m2/duas vezes ao dia (pacientes >9 anos de idade) ou 200 mg/m2/duas vezes ao dia (pacientes ≤9 anos de idade).

O clearence de nevirapina ajustado conforme o peso corpóreo alcançou valores máximos na idade de 1 a 2 anos e então diminuiu com o aumento da idade.

O clearence aparente de nevirapina ajustado conforme o peso corpóreo foi aproximadamente 2 vezes maior em crianças menores de 8 anos do que em adultos. Após administração no estado de equilíbrio, a meia-vida da nevirapina determinada no grupo total do estudo foi de 25,9 mais ou menos 9,6 horas. A administração por períodos prolongados promoveu as seguintes alterações dos valores médios para a fase terminal da meia-vida conforme a idade: 2 meses a 1 ano (32 horas), 1 a 4 anos (21 horas), 4 a 8 anos (18 horas), maiores de 8 anos (28 horas).